透明质酸(Hyaluronic Acid，HA)在纳米药物递送中的作用

透明质酸(Hyaluronic Acid，HA)作为一种高效的Tumor靶向递送载体引起了人们的广泛关注。Hyaluronic Acid 的优越性主要体现在其具备良好的生物相容性、生物可降解性和特殊的CD44 受体 结合能力。

HA 的结构中存在多种活性基团，可对其进行物理或化学修饰制备衍生物，使其作为递送药物的良好载体材料。

下面详细介绍几种透明质酸的纳米药物递送系统

1.HA-药物偶联物

HA-药物偶联物是利用可消除的化学键将药物与HA 偶联制备成前药，以改善药物的溶解度和药动学性质。

比如HA-PTX。这个前药使H22细胞的细胞凋亡增加了5 倍，并且在CD44 受体介导内吞作用下增加了细胞摄取。

比如HA-SS-CPT 在水中自组装形成120~210 nm 的纳米粒。由于二硫键的存在，该纳米粒被Tumor细胞中高浓度的谷胱甘肽(glutathione，GSH)降解，从而加快药物的释放。细胞实验表明，该纳米粒显著地增加了4T1 细胞中的摄取量和细胞毒性，表明其可通过CD44 受体介导的细胞内吞进入Tumor细胞发挥作用。体内荷瘤裸鼠药效学实验表明，HA-SS-CPT 纳米粒显著降低了Tumor体积，提高了小鼠的存活率。

2. HA 表面修饰纳米系统

HA 可以可作为表面修饰材料对脂质体、碳纳米管、树枝状大分子等纳米粒子进行修饰，不但可以提高纳米制剂的靶向性，而且可相对延长药物的体内循环时间。此外，在小鼠异种移植瘤模型中HA 修饰纳米制剂显示出比游离药物更高的抗Tumor效果。

比如利用HA 修饰载丝裂霉素C(mitomycin C，MMC)的脂质体制备了tHA-LIP 脂质体，将脂质体的电荷由正电荷转换为负电荷，延长了药物的 Blood circulation时间。经B16F10.9 荷瘤小鼠体内Vein注射给药后发现，tHA-LIP 脂质体在Tumor部位的富集能力是未经修饰脂质体nt-LIP 的4 倍，是游离MMC 的30倍。此外，组织分布实验显示，tHA-LIP 脂质体显著降低了药物的肝脏和肺部的摄取量，减轻了药物对正常组织的毒性。

3. HA 纳米胶束

HA 由于其化学结构中存在多个活性官能团，可将不同的疏水链修饰到HA 骨架上或者末端，以获得两亲性HA 衍生物，在溶液中自组装成核-壳结构的胶束，将难溶于水的抗Tumor药物包载进入疏水核心，提高药物的溶解度及稳定性。

4. HA 纳米凝胶

利用HA-SH 中巯基相互交联作用生成的二硫键完成纳米凝胶的制备。可以用反向油包水乳液法，在超声条件下，将小干扰RNA(siRNA)物理包载入HA-SH 形成的纳米凝胶中。

此外，由于纳米凝胶内部二硫键的存在，在高GSH 浓度条件(Tumor细胞内GSH 浓度)下，该纳米凝胶可以快速的释放包载的siRNA，提高基因沉默效率。

5. HA 聚合物纳米粒

纳米粒具有粒径小、载药量高、控制药物释放、良好的Tumor靶向性及较长的体内循环时间等优点，成为了TumorTreat的热门研究领域

比如：用二硫键作为连接键制备了HA-SS-PLGA 聚合物。采用复乳法将水溶性的DOX 和难溶性的Tumor干细胞信号通路抑制剂环巴胺(CYC)共包载到HA-SS-PLGA 纳米粒中，考察双载药纳米粒(HA-SS-PLGA-DOX-CYC)对CD44 过表达的Breast cancer干细胞(MDA-MB-231 乳腺球、MCF-7 乳腺球和MDA-MB-231)和CD44 低表达的已分化Breast cancer细胞(MCF-7)的Inhibition 作用。

碳水科技（Tanshtech）生产和经营各种透明质酸(Hyaluronic Acid，HA)衍生物

1. 荧光标记透明质酸(Hyaluronic Acid，HA)

Hyaluronic Acid- Fluorescein/HA-FITC

Hyaluronic Acid -Rhodamine /HA-Rho

Hyaluronic Acid –CY5 /HA-CY5

Hyaluronic Acid –CY5.5 /HA-CY5.5

Hyaluronic Acid –CY7 /HA-CY7

可以定制其他荧光染料标记透明质酸

2. 靶向分子标记透明质酸(Hyaluronic Acid，HA)

Hyaluronic Acid- Biotin/HA- Biotin

Hyaluronic Acid-Folate/HA-FA

Hyaluronic Acid-c(RGDfk)/HA- c(RGDfk)

可以定制其他靶向分子标记透明质酸

3. 透明质酸(Hyaluronic Acid，HA)改性

Hyaluronic Acid-NHS/HA-NHS

Hyaluronic Acid- Maleimide/HA-Maleimide

Hyaluronic Acid-Azide/HA-N3

Hyaluronic Acid-Amine/HA-NH2

Hyaluronic Acid-Thiol/HA-SH

Hyaluronic Acid-Aldehyde/HA-CHO

Hyaluronic Acid-Acrylate/HA-AC

Hyaluronic Acid-Methacrylate/HA-MA

Haluronic Acid-PEG- DBCO/HA-DBCO

可以定制透明质酸改性成其他活性基团

4. 聚乙二醇（PEG）偶联透明质酸(Hyaluronic Acid，HA)

PEG- Haluronic Acid (PEG-HA)

Haluronic Acid-PEG- Thiol/HA-PEG-SH

Haluronic Acid-PEG- Amine/HA-PEG-NH2

Haluronic Acid-PEG- Azide/HA-PEG-N3

Haluronic Acid-PEG- Alkyne/HA-PEG- Alkyne

Haluronic Acid-PEG- Biotin/HA-PEG- Biotin

Haluronic Acid-PEG- HO/HA-PEG- HO

Haluronic Acid-PEG- DBCO/HA-PEG- DBCO

Haluronic Acid-PEG-PLGA/HA-PEG- PLGA

Haluronic Acid-PEG-PCL/HA-PEG-PCL

Haluronic Acid-PEG-PLA/HA-PEG- PLA

Haluronic Acid-PEG-DSPE/HA-PEG- DSPE

Haluronic Acid-PEG- Amine/HA-PEG-Folate

5. 透明质酸(Hyaluronic Acid，HA)偶联 聚合物

Haluronic Acid-PLGA/HA- PLGA

Haluronic Acid-PCL/HA- PCL

Haluronic Acid-PLA/HA- PLA

Haluronic Acid-PEI/HA- PEI

Haluronic Acid-SS-PLGA/HA-SS- PLGA

Haluronic Acid-SS-PCL/HA-SS- PCL

Haluronic Acid-SS-PLA/HA-SS- PLA

Haluronic Acid-SS-PEG/HA-SS- PEG

可以定制透明质酸(Hyaluronic Acid，HA) 偶联其他聚合物